lunes, 9 de mayo de 2016

Una historia de Poniente (III): las armas de los Siete Reinos

Cada vez eran más formidables. Cuanto más rugían los fuegos y tañían los martillos sobre los yunques, mejores armas fabricaban los Maestros Forjadores. El acero se volvía más resistente, más afilado, más duradero. Los maestres venían desde Antigua, enviados por la Ciudadela, para aprender nuestras artes y registrar la ciencia de nuestro forjado. 
Guardajuramentos, espada de acero valyrio forjada a partir de Hielo, el espadón de la familia Stark, por Tywin Lannister.
Entregada a su hijo Jaime, capitán de la Guardia Real, y después a Brienne de Tarth. Fuente.


Composición y partes de la espada


Espada Garra, de Jon Nieve, frente a un anticuerpo
Es indispensable, antes de conocer de dónde vienen los anticuerpos, qué partes los componen. Ya os expliqué esta parte de forma muy somera antes, cuando hablábamos del VIH. Sin embargo, allí se quedó un poco corto, así que considero que hay que hablar un poco más en profundidad de las mismas para poder entenderlos por completo. Igual que en una espada se forja la hoja, se pule, se afila y se tallan cruz, empuñadura y pomo, los anticuerpos pasan por un proceso de forja. 

La espada posee dos partes principales: la hoja y la empuñadura. En la empuñadura se encuentran el pomo, que equilibra la espada; el mango, que es donde se ponen las manos; y la cruz, que protege las manos frente a cortes. Podríamos hacer una analogía con el fragmento cristalizable (Fc) del anticuerpo. Identifica la clase de Ig, igual que una espiga personaliza el estilo de su portador.

En la hoja también se pueden distinguir distintas partes.  Muchas, para aligerar el peso, llevan una acanaladura en el centro, también llamado vaceo. En ocasiones, en lugar de un vaceo ancho puede llevar dos más estrechos, lo que aumenta ligeramente el peso de la espada respecto a las que contienen un único vaceo más ancho. En nuestro anticuerpo, los fragmentos de unión a antígeno (Fab) serán la hoja, ya que es lo que contactará con el patógeno. El fragmento variable (Fv) hará las veces de filo y el parátopo será la punta.

El acero valyrio de los anticuerpos

Podéis imaginar el más fuerte y ligero de los aceros, pero nada de lo que podáis imaginar se parecerá, jamás, ni siquiera mínimamente, al acero valyrio. Perdidos sus secretos hace tiempo, con la caída de Valyria, todavía hay quienes dicen conocer el secreto de su forja y pueden reforjar hojas de acero valyrio si se les entrega un arma compuesta de dicho material. Pero las hojas originales sólo las conocen los maestros forjadores de antaño. Las ondulaciones, los colores... todo aquello se debe única y exclusivamente a las mezclas que dichos maestros forjadores utilizaban en su arte.

Cadena pesada

La base, como comprenderéis, es el propio acero. El más puro, limpio y de mayor calidad que jamás vieran ojos algunos. Traído de los confines de Poniente y más allá, se ponía a disposición de los maestros forjadores. Para domarlo, se utilizaba fuego de dragón, según se cuenta, lo que convierte a este acero en mucho más resistente al daño por este material, puesto que, como es de común conocimiento, el fuego de dragón es muchísimo más caliente que el fuego que ruge en las fraguas de los herreros.

Cadena pesada de una inmunoglobulina G (IgG). Se señalan sus
3 dominios constantes y los CDR en el dominio variable.
El acero de nuestros anticuerpos, la materia prima de la que vamos a partir son las cadenas pesadas de los mismos. Es, básicamente, una cadena de proteína de longitud variable en la que se pueden distinguir hasta cuatro dominios constantes, dependiendo del isotipo de inmunoglobulina y un dominio variable. Los primeros definen la familia de anticuerpos a la que pertenece la inmunoglobulina (hay cinco, que veremos en el capítulo siguiente). Los dominios variables son indispensables para la unión al antígeno y presentan 3 regiones determinantes de complementariedad o CDR, que formarán parte del parátopo, esto es, la región que se unirá al epítopo. Esta región variable es diferente en cada célula B productoras de anticuerpo, pero será la misma en todas las células B que desciendan de una misma progenitora, esto es, clones.

Los dominios constantes van a identificar no sólo la clase de la inmunoglobulina, sino que son exclusivos de la especie a la que pertenece la inmunoglobulina. Esto quiere decir que los dominios constantes de las cadenas pesadas de la IgG humana, por ejemplo, son comunes a toda la especie humana. Esto es importante no sólo en la transferencia pasiva de anticuerpos en el tratamiento de enfermedades y fabricación de vacunas o en la vía materno-infantil, sino también en las aplicaciones de laboratorio y diagnóstico en las que hemos aprovechado la función de los anticuerpos.

Cadena ligera

Cada hoja tenía su propia identidad. Algunos maestros incluían otros materiales en la forja, como el vidriagón, con el que transferían las propiedades de este al arma terminada. Después, en cada proceso, se utilizaba la magia. Según los textos que conservamos, cada Maestro Forjador usaba unos hechizos distintos con los que imbuía magia en el acero, consiguiendo una distinción propia para cada espada que forjaba. Actualmente, aunque los secretos de la forja del acero valyrio se han perdido y ninguno de los esfuerzos realizados en replicarlo ha dado fruto, nadie en la Ciudadela o entre los maestres de las Casas, cree que hubiera magia alguna en ello, sino la aplicación de una ciencia que aún no alcanzaban a discernir.

Cadena ligera de una IgG. Se muestran sus dos dominios y los CDR.
Al igual que en el caso de la cadena pesada, en la cadena ligera podemos encontrar dos dominios, uno constante y uno variable. A diferencia de la cadena pesada, la cadena ligera sólo posee un dominio constante, en lugar de 3 ó 4. Hay dos tipos de dominio constante, el dominio κ  y el dominio λ . Existe un dominio σ en otros tetrápodos, que se perdió en la evolución entre los anfibios y los reptiles.

Cada linfocito B produce un único tipo de cadena ligera, es decir, que los dos brazos de la Y llevarán la misma cadena ligera. Puesto que cada linfocito B producirá únicamente una cadena pesada, como hemos visto anteriormente y una cadena ligera, la combinación de cadenas será propia de cada célula B. Al anticuerpo que produce una única célula B se le conoce como anticuerpo monoclonal pues proviene de un único clon. De esto se deduce que cada célula B reconocerá uno y sólo un epítopo, exactamente igual que todas y cada una de sus hijas. 

Ensamblaje del arma


Las mejores materias primas llegaban de todas partes de los Siete Reinos para que los maestros forjadores las transformaran en portadoras de juicio y muerte. Cada maestro, a su vez, guardaba sus secretos y los administraba a sus aprendices, evitando, sabiamente, que uno solo de ellos los atesorara todos. De este modo, cada aprendiz se llevaba un secreto o dos y después, al convertirse a su vez en maestro, descubría sus propias artes, averiguando en el proceso por qué su maestro le había dosificado las suyas.

Ya tenemos la materia prima lista. Sabemos qué componentes tiene nuestro acero, qué casa lo ha encargado y quién va a ser el que empuñe el arma en la batalla. Es momento de ensamblarla, darle la forma deseada y esperar que el cliente quede contento con ella.

Fragmento cristalizable o Fc

Hubo muchos maestros espaderos famosos en aquellos tiempos. Muchos de ellos se distinguían por los hermosos colores con los que distinguían sus hojas; otros, podían enorgullecerse de las abigarradas formas que daban a los aceros que forjaban, dándoles aspectos realmente terroríficos. Pero todos ellos, sin excepción, eran capaces de conseguir complejísimas empuñaduras dotadas de una belleza y una identidad tales que bastaba con ver los pomos o los gavilanes para identificar al portador de aquel arma.

Fragmento Fc de una IgG. El esquema muestra los dominios
constantes 2 y 3 de las dos cadenas pesadas.
El fragmento Fc de un anticuerpo se obtiene al digerir con papaína dicho anticuerpo. Es la parte del anticuerpo que va a interactuar con los receptores Fc de células B y fagocitos. Esta interacción entre células y anticuerpo va a acabar desencadenando la muerte del patógeno o de la célula infectada, ya sea por fagocitosis o citotoxicidad mediada por anticuerpos. Lo componen 2 ó 3 dominios constantes de las cadenas pesadas del anticuerpo, dependiendo del isotipo de inmunoglobulina del que se trate.

Los "adornos" son muy importantes para las empuñaduras de nuestros anticuerpos. Si os fijáis en las imágenes de Guardajuramentos o Garra, los pomos y gavilanes tienen formas muy curiosas y esto crea una asociación entre la espada y su portador; del mismo modo, Hielo, el espadón de los Stark, tenía la sobriedad que era propia de la casa de Invernalia. Garra, cuando era propiedad del Lord Comandante Jeor Mormont tenía una cabeza de oso por adorno. Anochecer, la espada de la casa Harlaw, vasalla de los Greyjoy, lleva una piedra de luna.

De forma análoga, el fragmento Fc de los anticuerpos lleva sus propios adornos. En concreto, son glicosilaciones en N. Por ejemplo, las inmunoglobulinas IgG poseen un sitio de glicosilación muy conservado. A estos sitios se unirán residuos de azúcares denominados N-glucosaminas, formando complejos entre los aminoácidos y los azúcares que son característicos de cada anticuerpo. Pero estos azúcares no están sólo por hacer bonito. De hecho, la glucosilación del Fc de los anticuerpos es imprescindible en la interacción entre el fragmento y sus receptores celulares. Los receptores Fc están presentes en células B, células NK, eosinófilos, fagocitos y mastocitos, y van a provocar la liberación por parte de estas células de sustancias que digerirán, degradarán y eliminarán distintos patógenos.

Fragmento de unión a antígeno o Fab

¡Ah, las letales y afiladas hojas! ¡Tanta belleza como muerte había en ellas! ¡Cuántas distintas se forjaron, cuántas se hicieron para todos y cada uno de los caballeros nobles de antaño! A todas ellas se cantaron canciones y se escribieron sus gestas. Todas ellas habían protagonizado al menos una historia de esas que ahora se cuentan en familia, en grandes y pequeñas salas, frente a cálidas hogueras o tapados por precarios mantos y capas, en campamentos y en escuelas. ¡Ah, qué gestas!

Fragmento Fab de una IgG. En naranja se muestra la cadena
ligera y en púrpura los dominios variable y constante 1 de la
cadena pesada. Se muestran los bucles de los CDR.
La digestión con papaína que nos proporciona el Fc también nos proporciona dos fragmentos Fab. Los dos filos de nuestra hoja. Aquello que contacta con el enemigo y lo libera de su miserable existencia. Toma ya.

Cada uno de los fragmentos Fab está compuesto por un dominio constante y un dominio variable de cada una de las cadenas pesadas y por las cadenas ligeras. En el fragmento Fab se incluye el fragmento variable o Fv. Esta región es la que se une directamente al antígeno. A esta parte que entra en contacto directo con el antígeno, esto es, que se une al epítopo del antígeno, se la denomina parátopo. El parátopo está formado por las regiones N-terminales de las cadenas ligera y pesada de cada uno de los brazos de la Y, por lo que cada anticuerpo contará con dos parátopos. El parátopo lo componen los CDR de las cadenas pesada y ligera. Cada cadena ligera y cada cadena pesada presentan 3 CDR cada una, con lo que cada anticuerpo tendrá doce CDR en total (6 por parátopo). 

Estos CDR constituyen realmente el trabajo de forja del anticuerpo. En el yunque y el martillo, el acero se plegará una y otra vez hasta quedar conformado en la hoja definitiva, dándole su forma definitiva a la hoja. El número de pliegues, la composición y pureza del metal y la temperatura a la que se le dé forma van provocar distintas características en la espada. Es la región hipervariable, adquiriendo cada una sus propias propiedades en su síntesis. En el anticuerpo, los CDR son bucles en la estructura de la cadena, pliegues, si lo preferís. En cada caso, el CDR3 es la parte más variable de cada parátopo.

Quiero agradecer a Iker Alejo, experto en espadas, sus comentarios, su ayuda y sus correcciones durante la elaboración de este artículo.

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